Ông xuất hiện khá muộn trên văn đàn Việt Nam với vài truyện ngắn đăng trên báo Văn nghệ năm 1986. Năm 1996, Tiểu Long Nữ, "tiểu thuyết đầu tay", là cuốn tiểu thuyết đầu tiên của ông được chính thức xuất bản bởi Nhà xuất bản Công an nhân dân.

Nguyễn Huy Thiệp là hiện tượng độc đáo của văn học Việt Nam thời kỳ đổi mới, để lại sức ảnh hưởng và dấu ấn lâu dài trên văn đàn. Ông viết nhiều thể loại: truyện ngắn, thơ, tiểu thuyết, tiểu luận văn chương, kịch... nhưng đặc sắc nhất là truyện ngắn. Truyện ngắn của ông có cấu trúc, nhân vật, ngôn ngữ, cách triển khai riêng biệt, ảnh hưởng đến nhiều cây bút trẻ; chỉ thoáng đọc đã nhận ra ngay "chất Nguyễn Huy Thiệp đặc sệt" trong sáng tác của họ. Ðó là những câu văn ngắn, tốc độ nhanh, ngữ pháp đơn giản nhưng sắc lẹm, nhiều ẩn dụ, có lúc thật tinh khôi, có lúc thật ám ảnh, ma mị. Nhiều nhà phê bình gọi đó là lối văn tự sự mang xu hướng tự thuật, cô đọng, ngắn gọn, gọi thẳng tên sự việc hiện tượng, rất ít dùng phương pháp uyển ngữ.[5]

Tác phẩm của Nguyễn Huy Thiệp in dấu ấn khá đậm nét về nông thôn và những người lao động. Sở trường của ông là truyện ngắn, mảng đề tài đa dạng gồm lịch sử và văn học, hơi hướng huyền thoại và cổ tích, xã hội Việt Nam đương đại, xã hội làng quê và những người lao động.

Một trong những mảng đề tài đặc sắc nhất của truyện ngắn Nguyễn Huy Thiệp là nông thôn, với Chảy đi sông ơi (1985), Những bài học nông thôn (1988), Thương nhớ đồng quê (1992, đã dựng thành phim năm 1995), Chăn trâu cắt cỏ (1996), Chú Hoạt tôi (2001)... Mảng đề tài thứ hai là về miền rừng núi, mang dấu ấn 10 năm ông dạy học ở Tây Bắc. Ðó là những truyện ngắn xuất sắc: Những ngọn gió Hua Tát (1971-1986), Muối của rừng (1986), Những người thợ xẻ (1988, đã dựng thành phim năm 1998)... Và một mảng đề tài nữa là cuộc sống thị dân: Huyền thoại phố phường (1983), Tướng về hưu (1986, đã dựng thành phim năm 1988), Không có vua (1987)..., tuy được viết về khía cạnh ngột ngạt, bức bối nhưng vẫn đặt ra được những câu hỏi về lẽ sống, nhân cách và lòng yêu thương con người.[5]

Ngoài ra ông còn viết kịch, thơ (chưa xuất bản tập thơ nào, nhưng xuất hiện khá nhiều trong các truyện ngắn của ông) và tiểu luận phê bình đăng trên nhiều báo, tạp chí trong nước. Tác phẩm của Nguyễn Huy Thiệp đã được dịch ra nhiều tiếng nước ngoài.

Năm 2004, bài viết "Trò chuyện với hoa thủy tiên và những nhầm lẫn của nhà văn" của ông, đăng trên Tạp chí Ngày nay, tạo ra những tranh luận sôi nổi trong giới văn chương một thời gian dài trên báo Văn nghệ và một số trang mạng tại Việt Nam.